Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) kritisiert die Berichte des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom 27. Juni 2013, in denen der Wirkstoffgruppe der DPP-4-Inhibitoren (Saxagliptin, Sitagliptin und Vildagliptin) – bis auf einen Zusatznutzen bei Sitagliptin für das Therapieziel normnahe Blutzuckereinstellung (in der freien Kombination als add on zu Metformin gegenüber der Vergleichstherapie Metformin plus Sulfonylharnstoff) – kein Zusatznutzen in der Therapie des Diabetes Typ 2 bescheinigt wird. Internationalen Studien zufolge sind die Vorteile der DPP-4-Inhibitoren nachgewiesen. Die Wirkstoffe werden zusammen mit dem Antidiabetikum Metformin gegeben. Sie schützen die Patienten vor gefährlichen Unterzuckerungen und lassen sie zudem Gewicht verlieren. „Wir appellieren eindringlich an den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), diese Berichte nicht zur Grundlage seiner Entscheidung zu machen“, erklärt DDG Präsident PD Dr. med. Erhard Siegel. „Ein Aus der Wirkstoffklasse widerspräche weltweiten Empfehlungen und Erfahrungen. Es ist unfair und wissenschaftlich nicht nachvollziehbar, unseren Diabetespatienten diese Medikamente vorzuenthalten.“
Weltweit haben Diabetes-Fachgesellschaften die vorliegenden Studien zu der Wirkstoffgruppe der DPP-4-Inhibitoren – zu der auch die Wirkstoffe Saxagliptin, Sitagliptin und Vildagliptin gehören – ausgewertet und den Nutzen für Diabetespatienten festgestellt: Diese haben im Rahmen der Therapie mit einem dieser Wirkstoffe seltener Hypoglykämien, also Unterzuckerungen, ihr Blutzucker kann gut und der Norm entsprechend eingestellt werden und sie nehmen nicht zu oder sogar etwas ab. DDG Präsident Dr. Siegel erklärt: „Hypoglykämien sind für alle Diabetespatienten gefährlich. Besonders jedoch für ältere Patienten oder für diejenigen, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder geschädigte Nieren haben.“

In Deutschland müssen sich neue zugelassene Medikamente einer weiteren Prüfung unterziehen, bevor der Gemeinsame Bundesausschuss entscheidet, ob diese von den Kassen als Leistung für gesetzlich versicherte Patienten infrage kommen, das heißt, ob sie von den Ärzten verordnet werden dürfen oder nicht. Neue Medikamente müssen verglichen mit anderen bereits etablierten Arzneien einen zusätzlichen Nutzen für den Patienten haben. So schreibt es das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) vor. Das IQWiG ist einer der externen Dienstleister des G-BA, das diese Nutzenbewertungen vornimmt und damit die Entscheidungen des G-BA mit vorbereitet.

Vor wenigen Wochen hat die DDG zusammen mit weiteren großen Fachgesellschaften das IQWiG öffentlich aufgefordert, einige methodische Vorgehensweisen bei der Nutzenbewertung zu verbessern. Dr. Siegel: „Für die Nutzenbewertung braucht der G-BA eine zweckmäßige Vergleichstherapie. Diese Vergleichssubstanz wird oft unpassend gewählt und widerspricht dem aktuellen Stand medizinischen Wissens. Hier müssten wir als Fachgesellschaft einbezogen werden.“ Zudem ist bei den Bewertungen oft nicht klar, was seitens des IQWiG als Zusatznutzen eines Präparats angesehen und definiert ist. Besonders irritierend ist es, wenn – wie im aktuellen Fall der DPP-4-Inhibitoren – die IQWiG-Entscheidungen den geltenden nationalen und internationalen Leitlinien-Empfehlungen widersprechen. Die DDG regt an, dass in einem solchen Fall eine zusätzliche Begründung abgeliefert werden solle.

Aus Sicht der DDG ist das Urteil des IQWiG über den Nutzen der Gliptine nicht nachvollziehbar. Seine lediglich formale Herangehensweise lasse zudem außer Acht, dass beispielsweise auch die Zulassungserweiterung der DPP-4-Inhibitoren für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein Zusatznutzen ist. Professor Dr. med. Andreas Fritsche, Mediensprecher der DDG, fasst die Kritikpunkte zusammen: „Wir haben den Eindruck, dass bei der Nutzenbewertung nicht der Patient und die Frage, was seine notwendige medikamentöse Therapie besser und sicherer macht, im Mittelpunkt steht, sondern gesundheitspolitische und finanzielle Fragen.“ Zu wünschen ist aus Sicht der DDG, dass der G-BA in einigen Wochen zu einer anderen Einschätzung kommt, damit Diabetespatienten in Deutschland die Möglichkeit haben, von dieser international anerkannten Therapie zu profitieren.

Quelle: Deutsche Diabetes Gesellschaft

Wer unter Diabetes leidet, sollte auf Urlaubsreisen ein paar Dinge beachten. Denn Hitze, der Wechsel von Zeitzonen und direkte Sonneneinstrahlung können sich auf Medikamente und Blutzuckerstoffwechsel auswirken. Besondere Aufmerksamkeit ist vor der ersten Nacht im Ausland angebracht, rät die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG).
Schon vor Antritt der Reise ist Vorsicht geboten. „Bringen Sie frühzeitig in Erfahrung, ob im Ausland alle notwendigen Medikamente verfügbar sind“, rät Privatdozent Dr. med. Erhard Siegel, Präsident der DDG. Informationen dazu gibt es im Auswärtigen Amt oder bei einer reisemedizinischen Beratung.

In jedem Fall sollten Diabetespatienten ausreichend Insulin, Pens, Pumpenzubehör, Spritzen, Teststreifen oder blutzuckersenkende Medikamente mitnehmen. „Als Richtwert empfehlen wir den zwei- bis dreifachen Bedarf“, so Siegel. Ein mehrsprachiger Diabetikerausweis, der die nötigen Medikamente auflistet, erspart oft Ärger mit dem Zoll. „Lassen Sie sich zudem von Ihrem Arzt attestieren, dass das Mitführen von Insulinspritzen notwendig ist“, ergänzt Professor Dr. med. Andreas Fritsche, Pressesprecher der DDG.

Für die Reise selbst gilt: Traubenzucker und Glukosespritze können im Fall einer Unterzuckerung lebensrettend sein. Beides sollte daher am besten im Handgepäck verstaut werden, damit es jederzeit griffbereit ist. „Unterwegs in Bus, Bahn oder Flugzeug ist es ratsam, den Blutzucker alle drei Stunden zu messen und regelmäßig zu trinken“, empfiehlt Fritsche.

Wer in andere Zeitzonen fliegt, muss mit einer Verschiebung des biologischen Rhythmus rechnen. Die Anzeichen eines solchen „Jetlags“ – etwa Konzentrationsschwächen oder Müdigkeit – können leicht mit einer aufziehenden Unterzuckerung verwechselt werden. „Bei solchen Zuständen unbedingt den Blutzucker kontrollieren“, so Experte Fritsche.

Bei Reisen nach Westen wird der Tag länger. In diesem Fall sollten Diabetespatienten, die Insulin spritzen, mit zusätzlichen Mahlzeiten die Zeit bis zum Schlafengehen oder Abendessen überbrücken. Bei Reisen nach Osten hingegen verkürzt sich der Tag. „Dann kann die Dosis des Mischinsulins zum Abendessen oder des Langzeitinsulins zum Schlafengehen leicht reduziert werden, da ja die Injektionszeiten durch die Zeitverschiebung enger zusammenliegen“, erklärt Erhard Siegel. Faustregel: Pro Zeitzone gen Osten kann die Insulinmenge um ein 24stel reduziert werden, bei sechs Zeitzonen also um ein Viertel. Menschen mit Typ-2-Diabetes, die Tabletten einnehmen, klären am besten mit dem behandelnden Diabetologen, wie sie die „gewonnene“ oder „verlorene“ Zeit überbrücken können.

Im Urlaubsort angekommen, kann sich das Klima auf den Glukosestoffwechsel auswirken. Starke Hitze und Sonneneinstrahlung beschleunigen die Insulinwirkung, das Risiko einer Unterzuckerung steigt. Nach dem Essen kommt es wiederum häufig zu einem besonders starken Blutzuckeranstieg. „Bestimmen Sie unbedingt den Blutzucker am ersten Abend vor dem Schlafengehen“, empfiehlt Andreas Fritsche. „Die größte Gefahr einer Unterzuckerung besteht in der ersten Nacht.“

Medikamente müssen im Urlaub besonders gut vor Hitze geschützt werden. Insulin kann bei hohen Temperaturen seine Wirksamkeit verlieren, bei Glukagon verringert sich die Haltbarkeit. Die Präparate sollen deshalb nicht bei mehr als 40 Grad gelagert werden. „Angebrochenes Insulin behält bei Zimmertemperatur seine Wirkung über vier Wochen“, erläutert DDG Präsident Siegel. Auch für Teststreifen und Blutzuckermessgeräte gilt: nicht der direkten Sonneneinstrahlung aussetzen – bei großer Hitze droht sonst ein Funktionsverlust.

Quelle: Deutsche Diabetes Gesellschaft

• Anhaltspunkte für Zusatznutzen
• Für übrige Gliptine keine aussagefähigen Daten
• Keine Langzeitstudien

In der freien Kombination mit Metformin gibt es für Sitagliptin Anhaltspunkte für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Sulfonylharnstoffen, sofern normnahe Blutzuckerwerte das Ziel der Therapie sind. Im Vergleich zu dem in Deutschland nicht zugelassenen Sulfonylharnstoff Glipizid ist der Zusatznutzen bei Männern sogar erheblich. Für andere Wirkstoffe aus der Gruppe der Gliptine ist ein Zusatznutzen dagegen nicht belegt. Zu diesem Ergebnis kommt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das am 1. Juli 2013 die ersten Dossierbewertungen gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) für den sogenannten Bestandsmarkt vorgelegt hat. Gegenstand waren Wirkstoffe aus der Gruppe der Gliptine.

Umfassendes Auftragspaket zu Gliptinen

Auf den Prüfstand kamen drei Arzneistoffe, entweder als Monopräparat oder als feste Kombination mit Metformin: Vildagliptin und Vildagliptin/Metformin, Sitagliptin und Sitagliptin/Metformin sowie Saxagliptin. Diese waren jeweils zwischen 2007 und 2009 in Deutschland zur Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen worden. Sie kommen infrage, wenn die Betroffenen mit Ernährungsumstellung und Bewegung allein ihren Blutzucker nicht ausreichend senken können oder andere orale Antidiabetika nicht vertragen.

Zeitgleich abgeschlossen hat das IQWiG zudem eine Dossierbewertung der Fixkombination von Saxagliptin und Metformin. Diese war erstmals Ende 2011 auf den Markt gekommen und vom IQWiG bewertet worden.Sie erhielt Anfang 2013 eine Zulassung für ein zusätzliches Anwendungsgebiet, das jetzt ebenfalls vom IQWiG untersucht wurde.

Verfügbare Studien für Nutzenbewertung nicht geeignet

Mit Ausnahme von Sitagliptin als Monopräparat lässt sich aus den vorgelegten Studiendaten für keines der Gliptine ein Zusatznutzen ableiten. Viele der bisher durchgeführten Studien sind nicht geeignet, die Frage des Zusatznutzens zu beantworten.

Die Gründe dafür sind vielfältig: Für einige Indikationen haben die Hersteller selbst gar keine Daten im Dossier vorgelegt, weil es keine entsprechenden Studien gibt. Dies gilt z.B. für Sitagliptin und Vildagliptin jeweils in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. In anderen Fällen haben die Hersteller Studien vorgelegt, die nicht die interessierende Patientengruppe untersucht haben (z.B. Vildagliptin in der Monotherapie).

Vergleichstherapien häufig nicht gemäß Fachinformation eingesetzt

Ein Teil der Studien ist deshalb ungeeignet, weil die Medikamente in der Vergleichsgruppe nicht so eingesetzt wurden, wie es die jeweilige Fachinformation vorsieht. So wurden die Medikamente teilweise überdosiert, teilweise wurde auch die Dosis zu schnell erhöht und damit Nebenwirkungen riskiert. Dies benachteiligt die Vergleichstherapie. Anders als vielfach behauptet, gibt es also meist eine inhaltliche und keineswegs eine bloß „formale“ Begründung, wenn das IQWiG solche Daten als Nachweis für den Zusatznutzen nicht akzeptiert.

Sitagliptin: Zusatznutzen in einer von fünf Indikationen

Für die Bewertung von Sitagliptin hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in Abhängigkeit von der jeweiligen Vorbehandlung zwischen insgesamt fünf Indikationen differenziert und für diese jeweils verschiedene zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt.

Für Sitagliptin als alleinige Therapie zeigten die vorgelegten Daten keinen Vorteil von Sitagliptin. Für die Kombination mit Sulfonylharnstoff, die Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff sowie die Kombination mit Insulin ist ein Zusatznutzen nicht belegt, weil geeignete Daten fehlten oder gar keine Daten vorgelegt wurden.

Sitagliptin versus Glimepirid: Weniger Unterzuckerungen

In einer Studie, die die Zweifachkombination von Sitagliptin mit Metformin gegen Glimepirid (die zweckmäßige Vergleichstherapie) und Metformin testete, zeigte sich bei den meisten Endpunkten kein relevanter Unterschied. Bei den Nebenwirkungen war das Bild uneinheitlich: Einerseits traten nicht schwere Unterzuckerungen (bestätigte symptomatische Hypoglykämien) unter Sitagliptin seltener auf. Allerdings brachen die Teilnehmer in diesem Studienarm häufiger die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

In der Bilanz sieht das IQWiG hier einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Das gilt allerdings nur für die Patienten, bei denen eine Senkung des Blutzuckers auf einen normnahen Wert angestrebt war, für die übrigen ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Sitagliptin versus Glipizid: Überlebensvorteil bei Männern

Auch im Vergleich mit dem in Deutschland nicht zugelassenen Sulfonylharnstoff Glipizid zeigt sich Sitagliptin in der Zweifachkombination mit Metformin überlegen. So trat in der Sitagliptin-Gruppe innerhalb des Beobachtungszeitraums von zwei Jahren (104 Wochen) ein Todesfall auf, in der Glipizid-Gruppe waren es dagegen acht – alle neun waren Männer. Allerdings gilt auch hier die Einschränkung auf das Therapieziel normnaher Blutzucker.

Vorteile hatte Sitagliptin in dieser Studie auch in Hinblick auf Unterzuckerungen – und das unabhängig vom Geschlecht: Sowohl schwere als auch symptomatische Hypoglykämien traten hier seltener auf.

Wie beim Vergleich mit Glimepirid sind auch hier die Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet: Es fehlen Informationen dazu, ob die Unterzuckerungen insbesondere in der Frühphase der Studie, also in der Einstellungsphase, aufgetreten sind. Außerdem fehlen Langzeitdaten, insbesondere in Hinblick auf gefäßbedingte Folgekomplikationen.

In der Gesamtschau geht das IQWiG deshalb bei Sitagliptin im Vergleich zu Glipizid (jeweils plus Metformin) bei den Männern von einem Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen aus. Einen Zusatznutzen gibt es auch bei den Frauen, allerdings ist das Ausmaß hier nicht quantifizierbar, höchstens beträchtlich.

Auch sechs Jahre nach Zulassung noch keine Langzeitstudien

Für keinen der bewerteten Wirkstoffe wurden in den Dossiers Langzeitstudien vorgelegt und das, obwohl sie teilweise bereits seit 2007 auf dem Markt sind. „Bereits bei früheren Bewertungen von Antidiabetika kam das IQWiG zu diesem Befund. „Es ist völlig inakzeptabel, dass gerade bei Medikamenten, die Patienten über sehr lange Zeiträume einnehmen müssen, auch mehrere Jahre nach der Zulassung keine Daten dazu vorliegen, wie sich ihre Anwendung langfristig auswirkt“, kommentiert Thomas Kaiser, Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG. Denn ein wichtiges Ziel bei der Diabetes-Behandlung ist es, mikro- und makrovaskuläre Folgekomplikationen zu vermeiden.

Kurz vor Abschluss der Bestandsmarktbewertung hat der Hersteller von Saxagliptin angekündigt, dass Ergebnisse einer Langzeitstudie präsentiert werden. Unverständlich ist das Fehlen von Langzeitdaten daher insbesondere bei Sitagliptin und Vildagliptin, die als erste Gliptine bereits im März bzw. September 2007 europaweit zugelassen wurden.

Schlechte Datenlage ist für alle Beteiligten unbefriedigend

Mit Ausnahme einer Indikation von Sitagliptin konnte das IQWiG zusammenfassend keinem der Gliptine einen Zusatznutzen attestieren. „Das ist für alle Beteiligten ein unbefriedigendes Ergebnis – nicht nur für die Hersteller, sondern auch für die Patienten und ihre behandelnden Ärzte“, bilanziert IQWiG-Leiter Jürgen Windeler die Bewertung der Wirkstoffgruppe.

„Hersteller reklamieren für die Gliptine Vorteile, ja, einen Therapiefortschritt. Diese subjektive Überzeugung stellen wir nicht in Abrede. Unsere Aufgabe ist es jedoch, nüchtern zu prüfen. Und dabei müssen wir feststellen, dass die Hersteller bisher nicht in der Lage sind, diesen Therapiefortschritt auch in Studien zu belegen. Hier besteht dringender Nachholbedarf“, sagt Jürgen Windeler.

G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens

Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.

Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt jeweils eine Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem zu allen Wirkstsoffen eine allgemeinverständliche Kurzinformation.

Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung der einzelnen Wirkstoffe zu finden.

Weiterführende Informationen des IQWiG

• zur Nutzenbewertung Sitagliptin (Dossierbewertung)
• Kurzinformation Gesundheitsinformation.de: Typ-2-Diabetes: Welche Vor- oder Nachteile hat Sitagliptin (Januvia oder Xelevia)?
• zur Nutzenbewertung Sitagliptin/Metformin (Dossierbewertung)
• zur Nutzenbewertung Saxagliptin (Dossierbewertung)
• zur Nutzenbewertung Saxagliptin/Metformin (Dossierbewertung)
• zur Nutzenbewertung Vildagliptin (Dossierbewertung)
• zur Nutzenbewertung Vildagliptin/Metformin (Dossierbewertung)

Weiterführende Informationen des G-BA:

• allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V
• zur Bewertung von Sitagliptin
• zur Bewertung von Sitagliptin/Metformin
• zur Bewertung von Saxagliptin
• zur Bewertung von Saxagliptin/Metformin
• zur Bewertung von Vildagliptin
• zur Bewertung von Vildagliptin/Metformin

Quelle und Kontakt:Pressemitteilung des Instituts für Qualität und wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), presse@iqwig.de, Tel.+49 (0) 221-35685-0

Wer im Urlaub krank wird, sollte sich vom Arzt die Arbeitsunfähigkeit für jeden Krankheitstag bescheinigen lassen. Wenn der Arbeitgeber eine entsprechende Bescheinigung vorliegen hat, werden die Krankheitstage nicht auf den Urlaub angerechnet.

Quelle und Kontakt: Ruth Pirhalla, pirhalla@wortundbildverlag.de, www.wortundbildverlag.de, www.diabetes-ratgeber.net

Die DDG rät Frauen mit Gestationsdiabetes vorbeugend zur Ernährungsumstellung, zu dreimonatigem Stillen und zu regelmäßigen Blutglukosetests nach der Geburt. Mit diesen Maßnahmen lässt sich der Ausbruch eines Typ-2-Diabetes in vielen Fällen verhindern oder verzögern.

In der südkoreanischen Studie wurden 843 Frauen nach einem Gestationsdiabetes regelmäßig untersucht. Die Langzeituntersuchung ergab, dass jede zweite Frau innerhalb von acht Jahren nach der Entbindung an einem Typ-2-Diabetes erkrankte. Bei 12,5 Prozent waren die Blutzuckerwerte sogar schon bei der ersten Nachuntersuchung nach zwei Monaten erhöht. Diese „early converter“ hatten häufig eine bestimmte Genvariante (HHEX), die die Anfälligkeit für einen Typ-2-Diabetes steigert. Bei den Frauen, die später einen Typ-2-Diabetes entwickelten („late converter“), lag oft eine andere Gen-Variante (CDKAL1) vor. „Auch hier sehen wir Studien bestätigt, die auf eine erbliche Veranlagung für einen Typ-2-Diabetes hinweisen“, erklärt Professor Dr. med. Andreas Fritsche, Pressesprecher der DDG aus Tübingen.

Eine ähnliche Studie wie in Südkorea führt derzeit auch das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung (DZD) in Tübingen, München und Düsseldorf durch. Die Deutsche Gestationsdiabetes Studie (PREG) beobachtet eine Gruppe von Frauen in der Schwangerschaft und bis zu zehn Jahre nach der Geburt ihrer Kinder. In Deutschland tritt bei vier Prozent aller Schwangeren ein Gestationsdiabetes auf. Von diesen Frauen entwickelt jede zweite innerhalb von zehn Jahren nach der Entbindung einen Typ-2-Diabetes, obwohl sich ihr Blutzuckerspiegel nach der Entbindung zunächst wieder normalisiert hat. Im Unterschied zur südkoreanischen Studie nehmen auch Frauen ohne Gestationsdiabetes an der PREG Studie teil, die aufgrund ihres persönlichen Risikoprofils nach der Schwangerschaft ebenfalls an einem Diabetes erkranken könnten. „Wir erhoffen uns von dieser Studie, das Erkrankungsrisiko in Zukunft besser abschätzen zu können und individualisierte Präventionsmaßnahmen anbieten zu können“, erklärt Andreas Fritsche.

Dennoch sei der Typ-2-Diabetes kein unabwendbares Schicksal. Frauen mit Gestationsdiabetes, die ihr Kind stillen, haben auf lange Sicht ein um 40 Prozent verringertes Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken. US-Studien zeigen, dass Ernährungsumstellung und Gewichtsreduktion das Risiko für Typ-2-Diabetes zudem halbieren können.

Unbedingt zu empfehlen ist eine regelmäßige Kontrolle des Glukosestoffwechsels nach der Entbindung, auch wenn sich die Blutzuckerwerte zunächst wieder normalisiert haben. „Wir empfehlen eine erste Blutglukosemessung sechs bis zwölf Wochen nach der Geburt“, sagt DDG-Präsident Siegel. Sind die Blutzuckerwerte unauffällig, sollten die Messungen alle zwei bis drei Jahre wiederholt werden.

Quelle und Kontakt: Pressemitteilung vom 26.06.2013, Deutsche Diabetes Gesellschaft e.V., Berlin, Anna Julia Voormann, voormann@medizinkommunikation.org

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung, PREG Studie, http://www.dzd-ev.de/forschung/klinische-studien/preg/index.html